Ленвима 10мг капс №30

Действующее вещество
Ленватиниб* (Lenvatinibum*)
Фармакологическая группа
Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ
Состав
Капсулы    1 капс.
действующее вещество:    
ленватиниба мезилат    4,90/12,25 мг
(эквивалентно 4,0/10,0 мг ленватиниба)    
вспомогательные вещества: кальция карбонат; маннитол; целлюлоза микрокристаллическая; гипролоза; гипролоза низкозамещенная, тальк    
оболочка из гипромеллозы: гипромеллоза; титана диоксид; краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172); чернила (шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), калия гидроксид, пропиленгликоль)    
Описание лекарственной формы
Капсулы, 4 мг: капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы, 10 мг: капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противоопухолевое.
Фармакодинамика
Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR?), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.

В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.

Комбинация ленватиниба с эверолимусом показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.

Кардиоэлектрофизиология

Однократная доза ленватиниба 32 мг не удлиняла интервал QT/QTc в исследовании, проведенном у здоровых добровольцев, которые получали ленватиниб, однако об удлинении интервала QT/QTc сообщалось с большей частотой у пациентов, находившихся на лечении ленватинибом, чем у пациентов, получавших плацебо (см. Меры предосторожности при применении и «Побочные действия»).

Клиническая эффективность

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерный к радиоактивному йоду. Исследование SELECT — многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым, подтвержденным рентгенографически, прогрессированием заболевания в течение 12–13 месяцев до включения в исследование.

Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа с?лидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в общей выживаемости в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.

Почечноклеточный рак (ПКР). Для оценки безопасности и эффективности препарата ЛЕНВИМА® при применении в монотерапии или в комбинации с эверолимусом у пациентов с неоперабельным прогрессирующим или метастатическим ПКР было проведено многоцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование. Исследование состояло из двух частей: фазы 1b для определения дозы и фазы 2. Фаза 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг препарата ЛЕНВИМА® плюс 5 мг эверолимуса. Фаза 2 включала в общей сложности 153 пациента с неоперабельным прогрессирующим или метастатическим ПКР после одной предшествующей линии таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Основным показателем эффективности была ВБП, оцениваемая исследователем согласно RECIST 1.1., а также вторичные показатели — ОВ и ЧОО по оценке исследователя в группе, получавшей комбинацию ленватиниба с эверолимусом, по сравнению с монотерапией эверолимусом, а также группа монотерапии ленватинибом сравнивалась с монотерапией эверолимусом.

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших лечение препаратом ЛЕНВИМА® в комбинации с эверолимусом по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию эверолимусом.

Также было продемонстрировано статистически значимое увеличение ЧОО в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии эверолимусом.

Статистически значимой разницы в ОВ в группе комбинированного лечения по сравнению с группой монотерапии эверолимусом не выявлено. Однако данное исследование не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом. Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer-BCLC) и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5–6).

Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени, согласно mRECIST и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.

Препарат ЛЕНВИМА® продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ. На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия препаратом ЛЕНВИМА® привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности — ВБП и ЧОО — по сравнению с сорафенибом. Лечение леватинибом значительно продлило время до прогрессирования по сравнению с сорафенибом.

Рак эндометрия (РЭ). Эффективность препарата ЛЕНВИМА® в комбинации с пембролизумабом была изучена в несравнительном многоцентровом открытом многокогортном исследовании с участием 108 пациентов с метастатическим раком эндометрия, которые получали комбинацию ленватиниба и пембролизумаба после по крайней мере одной предшествующей линии системной терапии, полученной в любом режиме. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или состоянием, которое требовало иммуносупрессии, не были включены в исследование.

Основными показателями эффективности были ЧОО и длительность ответа (ДО) по независимой экспертизе результатов визуализационных исследований с использованием критериев RECIST 1.1.

Фармакокинетика
Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (Cmax) препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Наблюдалась высокая степень индивидуальной вариабельности средней экспозиции в равновесной концентрации: с 6-кратным разбросом в монотерапии в дозе 24 мг и 7-кратным — при применении дозы 18 мг в сочетании с 5 мг эверолимуса. У пациентов с ГЦР отмечалась 6- и 5-кратная индивидуальная вариабельность средней экспозиции в равновесной концентрации при применении в монотерапии в дозах 8 и 12 мг соответственно.

Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4%) и обезьян (78,4%).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.

Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Исследования in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

Пациентам следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 и проявлять осторожность, принимая слабые или умеренные ингибиторы или индукторы CYP3A4, при использовании эверолимуса (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса) в комбинации с препаратом ЛЕНВИМА®.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов человека.

Выведение

После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с с?лидными опухолями радиоактивно -меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (около 2,5% дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с с?лидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.

Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (Rac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7–8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1,49.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC0–t и AUC0–inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших препарат ЛЕНВИМА® в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, и экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.

Медиана T1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC0–inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в дозах до 24 мг один раз в сутки, в т.ч. пациентов с ГЦР с массой тела <60 и ?60 кг, получавших 8 и 12 мг соответственно, выявлен статистически значимый эффект массы тела.

Финальная фармакокинетическая модель для ленватиниба включала влияние массы тела в качестве аллометрической постоянной как на параметры клиренса (CL/F), так и на параметры объема, где эти параметры увеличивались с увеличением массы тела. Снижение CL/F у пациентов с низкой массой тела приводило к увеличению экспозиции ленватиниба (AUC) , в результате чего пациенты с массой тела менее 60 кг получали экспозицию на 35% выше, чем у пациентов с массой тела 60 кг и более при получении той же дозы. Основываясь на индивидуальной AUC для ленватиниба в равновесном состоянии для пациентов с ГЦР, медиана и диапазон AUC сравнимы в группе с начальной дозой 8 мг — для массы тела менее 60 кг и 12 мг — для массы тела 60 кг и более, что подтверждает выбранные начальные дозы 8 и 12 мг для массы тела менее 60 кг и 60 кг и более соответственно у пациентов с ГЦР.

После учета массы тела, ни возраст, ни пол, ни расовая принадлежность не оказывали влияния на фармакокинетику ленватиниба.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Геномная оценка фармакокинетических параметров ленватиниба. Из-за активного метаболизма ленватиниба влияние отдельных фенотипов ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, на клиренс ленватиниба было изучено с использованием данных, полученных на платформе генотипирования микроматрицы ферментов и транспортеров лекарственного средства Affymetrix (DMET Plus). Ни один из фенотипов для CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6 или CYP2C19 не оказал значительного влияния на клиренс ленватиниба.

Показания препарата Ленвима®
терапия пациентов с прогрессирующим местно распространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом;

для монотерапии взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии;

в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенным почечноклеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов;

в комбинации с пембролизумабом для терапии пациентов с распространенным раком эндометрия (в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

Противопоказания
гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;

хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

Применение при беременности и кормлении грудью
Влияние на фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Однако введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом ЛЕНВИМА® и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли препарат ЛЕНВИМА® эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Применение при беременности. Данных о применении препарата ЛЕНВИМА® у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для женщин. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс, а новорожденные крысы были более чувствительны к токсичности ленватиниба по сравнению со взрослыми (см. «Особые предупреждения»). Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб не следует применять при грудном вскармливании.

Побочные действия
Сводная информация по безопасности (ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ)

Профиль безопасности ленватиниба основан на данных, полученных у 452 пациентов с ДРЩЖ, 496 пациентов с ГЦР при приеме в монотерапии, а также 62 пациентов с ПКР — в комбинации с эверолимусом и 94 пациентов с РЭ — в комбинации с пембролизумабом (см. «Фармакодинамика»).

ДРЩЖ и ПКР. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с ДРЩЖ и ПКР (?30% случаев) включали диарею (80,6%) артериальную гипертензию (70,1%)*, утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,7%), снижение массы тела (52,6%)*, рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), протеинурию (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, головную боль (35,8%)*, дисфонию (35,6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемию (30,6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом (см. Меры предосторожности при применении; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11,3%), тромбоэмболии артерий (3,9%)*, сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7%)*, PRES/RPLS (0,2%)*, и печеночная недостаточность (0,2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ, нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии. В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене — в 18 (29,0%) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (у 5% пациентов и более) в группе ленватиниб + эверолимус, являлись диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

ГЦР. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (?30% случаев) включали артериальную гипертензию (44,0%), диарею (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%). Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4%), внутримозговое кровоизлияние (0,6%), тромбоэмболии артерий (2,0%), включая инфаркт миокарда (0,8%), церебральный инфаркт (0,4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7% при лечении ленватинибом), чем при других типах опухолей (1,4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

Среди 496 пациентов с ГЦР нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3% случаев и полной его отмене — в 20,2% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (у 5% пациентов и более), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

РЭ. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (?40% случаев) включали артериальную гипертензию (63,8%), диарею (62,8%), утомляемость (54,3%), снижение аппетита (51,1%), гипотиреоз (48,9%) и тошноту (47,9%). Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были артериальная гипертензия (7,4%) и боль в животе (5,3%). Среди 94 пациентов с РЭ нежелательные реакции приводили к модификации (снижению или временной приостановке) дозы препарата ЛЕНВИМА® в 88,3% случаев и к полной отмене — в 22,3% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной модификации дозы (у 5% пациентов и более), были артериальная гипертензия, утомляемость, диарея, тошнота, рвота, синдром ЛПЭ снижение аппетита, стоматит, астения, артралгия, снижение массы тела, повышение активности липазы, головная боль и протеинурия. Единственной нежелательной реакцией, приводившей к отмене ленватиниба у более чем 1 пациента, являлся панкреатит.

Список нежелательных реакций в исследованиях ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ. В клинических исследованиях у пациентов с ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ были выявлены схожие нежелательные реакции. При терапии комбинацией с эверолимусом чаще встречались следующие нежелательные реакции в сравнении с монотерапией ленватинибом: гипотиреоз (включая повышение уровня ТТГ в крови), гиперхолестеринемия и тяжелая диарея. При терапии комбинацией с пембролизумабом чаще встречались следующие нежелательные реакции в сравнении с монотерапией ленватинибом: гипотиреоз, инфекции мочевыводящих путей, гипомагниемия и повышение активности липазы.

В таблице 4 приведены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР), и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) или пембролизумабом (РЭ).

Нежелательные реакции, имеющие место при применении ленватиниба, эверолимуса или пембролизумаба в монотерапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными препаратами в комбинации, даже если о них не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией.

Частота возникновения определялась как очень часто (?1/10); часто (?1/100 <1/10) и нечасто (?1/1000 <1/100); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 4

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ

Класс систем и органов (согласно классификации MedDRA1)    Монотерапия/комбинация с эверолимусом    Комбинация с пембролизумабом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто    Инфекция мочевыводящих путей    Инфекция мочевыводящих путей
Нечасто    Перианальный абсцесс    
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто    Тромбоцитопенияа
Лейкопенияа
Нейтропенияа    
Часто    Лимфопенияа    Тромбоцитопенияа
Лейкопенияа
Нейтропенияа
Лимфопенияа
Нечасто    Инфаркт селезенки    
Со стороны эндокринной системы
Очень часто    Гипотиреоз2
Повышение уровня ТТГ в крови3,5    Гипотиреоз2
Часто         Повышение уровня ТТГ в крови3,5
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто    Гипокальциемия5
Гиперхолестеринемияb,2
Гипокалиемия
Снижение аппетита
Снижение массы тела    Гипокалиемия
Обезвоживание
Гипомагниемия2
Снижение аппетита
Снижение массы тела
Часто    Обезвоживание
Гипомагниемия2    Гипокальциемия5
Гиперхолестеринемияb
Нарушения психики
Очень часто    Бессонница    
Часто         Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто    Головокружение
Головная боль
Дисгевзия    Головокружение
Головная боль
Часто     Острое нарушение мозгового кровообращения    Синдром обратимой задней энцефалопатии
Транзиторная ишемическая атака
Дисгевзия
Нечасто    Синдром обратимой задней энцефалопатии
Монопарез
Транзиторная ишемическая атака    
Со стороны сердца
Часто    Инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)c,4
Сердечная недостаточность
Удлинение интервала QT на ЭКГ
Снижение фракции выброса    Сердечная недостаточность
Удлинение интервала QT на ЭКГ
Снижение фракции выброса
Со стороны сосудов
Очень часто    Кровотечениеd,4,5
Артериальная гипертензияс,5
Артериальная гипотензия    Кровотечениеd,4,5
Артериальная гипертензияс,5
Часто         Артериальная гипотензия
Нечасто    Расслоение аорты3    
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто    Дисфония    Дисфония
Часто    Тромбоэмболия легочной артерии4    Тромбоэмболия легочной артерии4
Пневмоторакс
Нечасто    Пневмоторакс    
Со стороны ЖКТ
Очень часто     Диарея2,4
Боль в животеf
Рвота
Тошнота
Воспаление полости ртаg
Боль в полости ртаh
Запор
Диспепсия
Сухость слизистой оболочки полости рта    Диарея4
Боль в животеf
Рвота
Тошнота
Воспаление полости ртаg
Боль в полости ртаh
Запор
Сухость слизистой оболочки полости рта
Часто    Фистула прямой кишки
Метеоризм повышение активности липазы
Повышение активности амилазы    Панкреатитi
Диспепсия
Метеоризм
Повышение активности липазы2
Повышение активности амилазы
Нечасто    Панкреатитi    
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто    ГипоальбуминемияJ,5
Повышение активности аспартатаминотрансферазы4
Повышение активности аланинаминотрансферазы4 Повышение концентрации билирубина в кровиJ,4    
Часто    Печеночная недостаточностьk,4,5
Печеночная энцефалопатия5
Повышение активности щелочной фосфатазы
Нарушение функции печени
Повышение активности гамма- глутамилтрансферазы
Холецистит    ГипоальбуминемияJ,5
Повышение активности аспартатаминотрансферазы5
Повышение активности аланинаминотрансферазы
Повышение концентрации билирубина в кровиJ5
Повышение активности щелочной фосфатазы
Нечасто    Повреждение клеток печени/гепатитm    
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто    Синдром ЛПЭ
Ладонная эритема
Сыпьp
Алопеция    Синдром ЛПЭ
Сыпьp
Часто    Гиперкератоз    Алопеция
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто    Боль в спине
Артралгия
Миалгия
Боль в конечностях
Костно-мышечная боль    Боль в спине
Артралгия
Миалгия
Костно-мышечная боль
Часто         Боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Очень часто    Протеинурия5    Протеинурия5
Часто    Эпизоды почечной недостаточностиn,4,5
Нарушение функции почек5
Повышение концентрации креатинина в крови
Повышение концентрации мочевины в крови    Эпизоды почечной недостаточностиn,4,5
Повышение концентрации креатинина в крови
Нечасто    Нефротический синдром    
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто    Утомляемость
Астения
Периферический отек    Утомляемость
Астения
Периферический отек
Часто    Чувство дискомфорта    Негастроинтестинальная фистулаo
Нарушение заживления ран3
Чувство дискомфорта
Нечасто    Нарушение заживления ран3    
Частота неизвестна    Негастроинтестинальная фистулаo    
1Медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности.

2Данные нежелательные реакции чаще встречались в комбинированной терапии, чем в монотерапии ленватинибом.

3Выявлены в пострегистрационном периоде применения ленватиниба.

4Включая случаи с летальным исходом.

5См. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций при ДРЩЖ, ПКР и ГЦР.

Следующие термины были объединены:

аТромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.

bГипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.

сИнфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.

dКровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт.

eАртериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.

fБоль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.

gВоспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

hБоль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт языка.

iПанкреатит включает острый панкреатит.

jПовышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.

кПеченочная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.

1Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

mПовреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.

nЭпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.

oНегастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

pСыпь включает случаи макулопапулезной сыпи.

Описание отдельных нежелательных реакций при ДРЩЖ, ПКР и ГЦР

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и у 16,0% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы, получавших препарат ЛЕНВИМА®, составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13,0% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение АД, повышение диастолического АД и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в сравнении с 30,9% пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5% пациентов (14,6% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3,6% пациентов) или снижения дозы препарата (3,4% пациентов). У одного (0,2%) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены препарата ЛЕНВИМА®.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9% пациентов в группе, получавших препарат ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус составляла 4,9 и 6,9 недель соответственно.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недели. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены препарата ЛЕНВИМА® у 0,8% пациентов.

В ходе клинического исследования Фазы III у пациентов с ГЦР протеинурия была зарегистрирована у 26,3% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в сравнении с 12,2% пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9% пациентов (1,7% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,1 недели. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6,9% пациентов) или снижения дозы препарата (2,5% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены препарата ЛЕНВИМА® у 0,6% пациентов.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30,6% пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус составляла 6,1 и 20,1 недели соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8% пациентов.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у 5,0% пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1,9% нарушение функции почек (включая 3,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8% пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8% случаев 3-й степени тяжести и выше).

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР у 7,1% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек в сравнении с 4,0% пациентов в группе сорафениба. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® и у 1,3% пациентов, получавших сорафениб.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР у 8,1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2 % нарушение функции почек (включая 9,7 % случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2,0 % пациентов (включая 2,0 % случаев 3-й степени тяжести).

Сердечная дисфункция. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 6,5% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (включая 1,5% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3% пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР, о сердечной дисфункции (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалось у 0,6% пациентов в группе, получавших препарат ЛЕНВИМА®, в сравнении с 0,2% в группе сорафениба. У 0,4% пациентов в группе препарата ЛЕНВИМА® были зафиксированы случаи 3-й степени тяжести и выше по сравнению с отсутствием таких случаев в группе сорафениба. Случаев снижения фракции выброса в группе препарата ЛЕНВИМА® не отмечалось.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 4,8% пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения снижения фракции выброса/сердечной недостаточности любой либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус составляла 15,7 и 32,8 недели соответственно.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRLS). В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ЛЕНВИМА® и ни одного случая в группе плацебо. В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ЛЕНВИМА® и ни одного случая в группе сорафениба. В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ЛЕНВИМА®, произошедший после 18,4 недели терапии. В группе ЛЕНВИМА® + эверолимус и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано. Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию препаратом ЛЕНВИМА®, было зафиксировано 5 случаев (0,3%) PRES (включая 0,2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов в группе ЛЕНВИМА® и 1,5% пациентов в группе плацебо), повышение активности ферментов печени — аланинаминотрансферазы (7,7% пациентов в группе ЛЕНВИМА® и 0% пациентов в группе плацебо) и аспартатаминотрансферазы (6,9% пациентов в группе ЛЕНВИМА® и 1,5% пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов в группе ЛЕНВИМА® и 0% пациентов в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ЛЕНВИМА® составляла 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и к полной отмене препарата — у 0,4% пациентов.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР случаи гепатотоксичности были зарегистрированы у 47,7% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, по сравнению с 41,7% пациентов, принимавших сорафениб. Наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени в группе ЛЕНВИМА® включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (13,7%), повышение активности аланинаминотрансферазы (11,1%), гипоальбуминемию (9,2%), печеночную энцефалопатию (8,0%), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8%) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7%). Медиана продолжительности времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недели.

Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1% пациентов в группе ЛЕНВИМА® и у 23,4% пациентов, получавших сорафениб. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2% пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая смертельные исходы) наблюдалась у 8,0% пациентов (в том числе 4,8% были 3-й степени тяжести и выше). Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения у 12,2% пациентов, к снижению дозы — у 7,4% пациентов и полной отмене препарата — у 5,5% пациентов. Случаи печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии регистрировались с большей частотой у пациентов с ГЦР, получавших препарат ЛЕНВИМА® (3,6 и 8,0% соответственно), по сравнению с пациентами с ГЦР, получавшими сорафениб (2,5 и 1,9% соответственно).

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы — в 9,7% случаев, аспартатаминотрансферазы — в 4,8% случаев, щелочной фосфатазы — в 4,8% случаев и билирубина — в 3,2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус, составляла 6,7 и 14,2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2% пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1,6 и 1,6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2% пациентов.

Среди 1327 пациентов, получавших ЛЕНВИМА® в монотерапии по показаниям, отличным от ГЦР, печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 4 пациентов (0,3%), поражения печени у 2 пациентов (0,2%), острый гепатит у 2 пациентов (0,2%) и гепатоцеллюлярные повреждения у 1 пациента (0,1%).

Тромбоэмболии артерий. В ходе основного клинического исследования Фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4% пациентов из группы ЛЕНВИМА® и у 2,3% пациентов из группы плацебо.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3% пациентов, получавших ЛЕНВИМА® в сравнении с 1,7% в группе сорафениба.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР, случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6% пациентов в группе ЛЕНВИМА® + эверолимус. Время до возникновения составило 69,6 недель. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0% пациентов (включая 4,0% случаев 3-й степени тяжести и выше).

Среди 1823 пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5%) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

Кровотечения и тромбоцитопения. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов в группе препарата ЛЕНВИМА® и у 18,3% пациентов в группе плацебо.

Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0,75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечение из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечение из прямой кишки (1,5%), гематому (1,1%), геморроидальное кровотечение (1,1%), кровотечение из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). При корректировке для учета 4-кратного превышения продолжительности воздействия в группе препарата ЛЕНВИМА® по сравнению с группой плацебо, следующие реакции на препарат ЛЕНВИМА® встречались реже, чем на плацебо: кровохарканье (0,05 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА® против 0,21 эпизода/пациенто-год на плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА® против 0,09 эпизодов/пациенто-год на плацебо).

Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения в группе препарата ЛЕНВИМА® составляла 10,1 недели. При сравнении группы препарата ЛЕНВИМА® и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных реакций, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных реакций, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или к снижению его дозы (0,4 и 0%).

Тромбоцитопения или снижение количества тромбоцитов была отмечена у 15,3% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (включая 1,9% 3-й степени тяжести и выше), по сравнению с 2,3% в группе плацебо (ни одной 3-й степени тяжести и выше). Не зафиксировано случаев 4-й степени тяжести, связанных с терапией. Частота возникновения серьезной тромбоцитопении составила 0,8%. Большинство реакций разрешилось в результате поддерживающей терапии, хотя тромбоцитопения потребовала прерывания лечения у 5,0% пациентов, и снижения дозы у 1,9%. Ни один пациент не прекратил терапию в результате тромбоцитопении.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР кровотечения были зарегистрированы у 24,6% пациентов в группе препарата ЛЕНВИМА® в сравнении с 16,0% в группе сорафениба. 5,0% случаев в группе препарата ЛЕНВИМА® были 3-й степени тяжести и выше в сравнении с 4,6% случаев в группе сорафениба. Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4% пациентов, 4-й степени тяжести — у 0,2% пациентов и 7 пациентов (1,5%) имели нежелательные реакции 5-й степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3,2%, к снижению его дозы — у 0,8% и полной отмене препарата — у 1,7% пациентов. Тромбоцитопения или снижение количества тромбоцитов была отмечена у 25,0% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, в сравнении с 18,1% в группе сорафениба. Среди случаев в группе препарата ЛЕНВИМА 7,4% были 3-й степени тяжести и выше, по сравнению с 4,6% случаев в группе сорафениба. Был зафиксирован 1 случай 4-й степени тяжести, связанный с терапией и ни одного серьезного случая. Тромбоцитопения или снижение количества тромбоцитов приводили к приостановке терапии у 1,3%, к снижению его дозы — у 4,6%, полной отмены препарата не было.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР, кровотечения были зарегистрированы у 38,7% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0%, включали носовое кровотечение (22,6%), гематурию (4,8%), гематому (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус составляла 10,2 и 7,6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус. Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ЛЕНВИМА® в монотерапии.

Тромбоцитопения или снижение количества тромбоцитов была отмечена у 14,5% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 4,8% 3-й степени тяжести и выше) и у 10,0% в группе эверолимуса (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Был зафиксирован 1 случай 4-й степени тяжести, связанный с терапией. Частота возникновения серьезной тромбоцитопении составила 4,8%. Тромбоцитопения приводила к приостановке терапии или снижению дозы — у 9,7%, полной отмене препарата — у 3,2% пациентов.

Среди 1823 пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в монотерапии в клинических исследованиях, случаи кровотечений были зафиксированы у 30,0% пациентов (3,9% из них — 3-й степени тяжести и выше), у 4 (0,2%) пациентов возникли кровотечения 4-й степени тяжести и у 15 (0,8%) пациентов — кровотечения 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, кровоизлияние в мозг, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кишечное кровоизлияние, гематемезис, мелену, кровохарканье, кровоизлияние в верхнюю часть желудочно-кишечного тракта и кровотечение из тканей опухоли.

Гипокальциемия. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® составляла 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР, гипокальциемия наблюдалась у 1,1% пациентов (включая 0,4% 3-й степени тяжести и выше в сравнении с 0,2% случаев в группе сорафениба). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема препарата ЛЕНВИМА®, имел место у одного пациента (0,2%), и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус составляла 28,3 и 45,9 недели соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или их отмене.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9% пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® и у 0,8% пациентов из группы плацебо.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9 % пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® и у 1,1% в группе сорафениба. В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР, случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус и ни у одного из пациентов в группе монотерапии препаратом ЛЕНВИМА® или эверолимусом.

Образование негастроинтестинальных фистул. При терапии препаратом ЛЕНВИМА® сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, отличных от желудка или кишечника при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии препаратом ЛЕНВИМА® (медиана составила около 3 месяцев).

Удлинение интервала QT. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8,8% пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® и у 1,5% пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2% в группе препарата ЛЕНВИМА® и ни одного в группе плацебо.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6,9% пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® и у 5,1% пациентов из группы сорафениба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2,4%.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР, случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.

Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 м ед./л или менее у 88% пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, против 14% случаев в группе плацебо.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР уровень ТТГ на этапе включения в исследование был выше верхнего предела нормы у 10,4% пациентов. Повышение уровня ТТГ выше верхнего предела нормы наблюдалось после начала терапии у 69,6% пациентов, принимавших препарат ЛЕНВИМА®. В группе сорафениба у 9,9% пациентов исходный уровень ТТГ превышал верхнюю границу нормы и после начала терапии повышался выше верхнего предела нормы у 32,2% пациентов. В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе комбинации ЛЕНВИМА + эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5% случаев наблюдалось его повышение в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус против отсутствия случаев в группе монотерапии эверолимусом.

Дислипидемия. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ гиперхолестеринемия или повышение уровня холестерина в крови были зарегистрированы у 5,0% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (включая 0,4% случаев 3-й степени тяжести и выше), по сравнению с отсутствием таких случаев в группе плацебо. Гипертриглицеридемия или повышение уровня триглицеридов в крови отмечались у 2,7% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (включая 0,8% случаев 3-й степени тяжести и выше) при отсутствии таких случаев в группе плацебо. Большинство реакций разрешилось после проведения поддерживающей терапии без прерывания или снижения дозы, что произошло у 0,4 и 0,4% пациентов соответственно. Ни один пациент не прекратил лечение в результате дислипидемии.

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР в группе препарата ЛЕНВИМА® случаев гиперхолестеринемии не выявлено в сравнении с 1,3% у пациентов в группе сорафениба. Случаи повышения уровня холестерина в крови были зарегистрированы у 1,5% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (случаев 3-й степени тяжести и выше не выявлено) и у 0,2% пациентов, принимавших сорафениб. Гиперлипидемия была отмечена у 0,6% пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® (случаев 3-й степени тяжести и выше не выявлено), и ни у одного из пациентов, получавших сорафениб. О гипертриглицеридемии сообщалось у одного пациента (0,2%, событие 3-й степени тяжести) в группе препарата ЛЕНВИМА®, при отсутствии таких случаев в группе сорафениба. В результате этих случаев прерывания/уменьшения дозы или прекращения терапии не требовалось.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР дислипидемия была отмечена у 50,0% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 17,7% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 34,0% пациентов, получавших эверолимус (включая 8,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, которые произошли с частотой 30,0% и выше включали: гипертриглицеридемию (40,3%) и гиперхолестеринемию (30,6%). Среднее время до возникновения дислипидемии составляло 4,1 недели (любая степень тяжести) и 6,1 недели (3-я степень тяжести и более) в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус. Частота возникновения серьезной дислипидемии составила 1,6%. Большинство реакций разрешилось после проведения поддерживающей терапии, хотя у 8,1% пациентов случаи дислипидемии, потребовали прерывания лечения, и у 3,2% — снижения дозы. Ни один пациент не прекратил лечение в результате дислипидемии.

Диарея. В ходе основного клинического исследования фазы III SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи диареи зафиксированы у 67,4% пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® (включая 9,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8% пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).

В ходе клинического исследования фазы III у пациентов с ГЦР случаи диареи зафиксированы у 38,7% пациентов из группы препарата ЛЕНВИМА® в сравнении с 46,3% пациентов из группы сорафениба. В обеих группах частота возникновения случаев 3-й степени тяжести и выше составила 4,2%.

В ходе клинических исследований фазы 1b и 2 у пациентов с ПКР, случаи диареи зафиксированы у 80,6% пациентов в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус (включая 21,0% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого проявления диареи любой либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус, составляла 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея была наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациенты в возрасте 75 лет и старше с ДРЩЖ имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты в возрасте 75 лет и старше с ГЦР имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов. Данных по применению у пациентов в возрасте 75 лет и старше с ПКР недостаточно.

Пол. У пациентов женского пола с ДРЩЖ наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

У пациентов женского пола с ГЦР чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

Расовая принадлежность. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с ДРЩЖ имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами. В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения с ГЦР имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели большую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек. Данные по применению у пациентов азиатской расы с ПКР ограничены.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование. У пациентов с ДРЩЖ с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты).

Пациенты с нарушением функции печени. Пациенты с ДРЩЖ с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Пациенты с ГЦР и исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов, имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.

Данные по применению у пациентов с ПКР и РЭ и нарушением функции печени ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с ДРЩЖ и нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени (см. «Способ применения и дозы» и Меры предосторожности при применении).

У пациентов с ГЦР и нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.

Пациенты с массой тела менее 60 кг. Пациенты с ДРЩЖ с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Данные по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с ПКР ограничены.

Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Держатель регистрационного удостоверения просит медицинских работников извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции.

Взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на препарат ЛЕНВИМА®

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. Препарат ЛЕНВИМА® может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC0–inf и AUC0–t ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы на 5-й день) приблизительно на 15%, тогда как Cmax увеличивалась на 19%. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7,8%.

Препарат ЛЕНВИМА® может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг на 15-й день). AUC0–inf и AUC0–t снижались примерно на 18%, в то время как Cmax не изменилась. Эффект индукции изоферментов CYP3A в отдельности оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после однократного или многократного приема рифампицина. Предсказано, что AUC и Cmax ленватиниба снижаются на 30 и 15% соответственно после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования P-гликопротеина. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что индукторы изофермента CYP3A4 увеличивали Cl/F на 30%.

Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов, получающих препарат ЛЕНВИМА® в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов.

Влияние препарата ЛЕНВИМА® на другие лекарственные препараты

Ферменты цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Ленватиниб не считается сильным индуктором или ингибитором ферментов цитохрома Р450 или УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия ленватиниба и мидазолама (субстрат CYP3A4) или репаглинида (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными с?лидными опухолями.

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP. Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина.

Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE и альдегидоксидазы. Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов 2 (MATE2)-K. Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы.

Способ применения и дозы
Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Способы введения и применения

Внутрь, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.

Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно такой же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не растворять более одного препарата в стакане одновременно.

Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.

В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 часов, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.

Режим дозирования

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ). Рекомендованная суточная доза препарата ЛЕНВИМА® составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. «Коррекция дозы во время терапии» ниже). Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Рекомендованная суточная доза препарата ЛЕНВИМА® составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела <60 кг, 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ?60 кг. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. подраздел «Коррекция дозы во время терапии» ниже).

Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Распространенный почечно-клеточный рак (ПКР). Рекомендованная суточная доза препарата ЛЕНВИМА® составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточные дозы препарата ЛЕНВИМА® и (при необходимости) эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. подраздел «Коррекция дозы во время терапии» ниже). Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Рак эндометрия (РЭ). Рекомендованная суточная доза препарата ЛЕНВИМА® составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Суточная доза препарата ЛЕНВИМА® может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. подраздел «Коррекция дозы во время терапии» ниже). Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Коррекция дозы во время терапии

Для управления нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена препарата ЛЕНВИМА® либо комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус при лечении ПКР (см. «Меры предосторожности при применении»).

При применении препарата ЛЕНВИМА® в комбинации с пембролизумабом для лечения РЭ, приостанавливают лечение одним или обоими препаратами, либо снижают дозу препарата ЛЕНВИМА® в зависимости от ситуации. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Отмена пембролизумаба проводится в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.

Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы препарата ЛЕНВИМА® для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).

Общие рекомендации по коррекции дозы для токсичности, ассоциированной с препаратом ЛЕНВИМА® представлены в таблице 1.

Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 2.

Для токсичности, ассоциированной с эверолимусом, при лечении ПКР в комбинации ЛЕНВИМА® + эверолимус, лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).

Для токсичности, ассоциированной как с препаратом ЛЕНВИМА®, так и с эверолимусом, при лечении ПКР в комбинации, вначале следует уменьшить дозу препарата ЛЕНВИМА® (см. таблицу 1), затем — эверолимуса. При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Таблица 1

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

Нежелательная реакция    Степень тяжести по CTCAE    Действие    Снижение дозы и возобновление приема препарата ЛЕНВИМА®
Артериальная гипертензия    Степень 3 (несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию)    Прервать    При улучшении до Степени 0, 1 или 2 см. Таблицу 3 в разделе «Меры предосторожности при применении»
Степень 4    Отменить    Не возобновлять
Протеинурия    > 2 г / 24 часа    Прервать    При улучшении до менее 2 г / 24 часа
Нефротический синдром     —     Отменить    Не возобновлять
Нарушение функции почек или почечная недостаточность    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
Степень 4*    Отменить    Не возобновлять
Сердечная недостаточность    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
Степень 4    Отменить    Не возобновлять
Синдром обратимой задней энцефалопатии / синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии    Любая    Прервать    Рассмотреть возможность возобновления в сниженной дозе при улучшении до Степени 0-1
Гепатотоксичность    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
Степень 4*    Отменить    Не возобновлять
Тромбоэмболия артерий    Любая    Отменить    Не возобновлять
Кровотечение и тромбоцитопения *    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1
Степень 4    Отменить    Не возобновлять
Гастроинтестинальная перфорация или фистула    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
Степень 4    Отменить    Не возобновлять
Негастроинтестинальная фистула    Степень 4    Отменить    Не возобновлять
Удлинение интервала QT    > 500 мс    Прервать    При улучшении до менее 480 мс или первоначального уровня
Диарея    Степень 3    Прервать    При улучшении до Степени 0-1 или первоначального уровня
Степень 4 (несмотря на проведение лекарственной терапии)    Отменить    Не возобновлять
*Результаты лабораторных исследований Степени 4 могут расцениваться как не угрожающие жизни — действия как при тяжелых реакциях (Степени 3).



Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Ленвима® при нежелательных реакциях

Показание    1-е снижение дозы до:    2-е снижение дозы до:    3-е снижение дозы до:
ДРЩЖ    20 мг один раз в сутки    14 мг один раз в сутки    10 мг один раз в сутки
ПКР    14 мг один раз в сутки    10 мг один раз в сутки    8 мг один раз в сутки
РЭ    14 мг один раз в сутки    10 мг один раз в сутки    8 мг один раз в сутки
ГЦР
- масса тела 60 кг и более    8 мг один раз в сутки    4 мг один раз в сутки    4 мг через день
- масса тела менее 60 кг    4 мг один раз в сутки    4 мг через день    Отменить
Особые группы пациентов

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. Данные по применению комбинаций для лечения ПКР или РЭ у большинства особых групп пациентов отсутствуют. Информация, приведенная ниже, относится к клиническому опыту применения ленватиниба для терапии пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ.

Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже) должны начинать лечение с рекомендуемой дозы:

- 24 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки для ДРЩЖ;

- 18 мг ЛЕНВИМА® + 5 мг эверолимуса один раз в сутки для ПКР;

- 20 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки + 200 мг пембролизумаба в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели для РЭ, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь сниженную переносимость препарата ЛЕНВИМА® (см. Особые группы пациентов раздела «Побочные действия»). После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

ГЦР. Пациенты 75 лет и старше, представители белой расы или женского пола, а также пациенты с ухудшением имеющегося нарушения функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью 6 баллов по сравнению с 5 баллами) могут иметь сниженную переносимость препарата ЛЕНВИМА®. Пациенты с ГЦР, кроме имеющих умеренную или тяжелую печеночную или тяжелую почечную недостаточность, должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 8 мг (две капсулы 4 мг) при массе тела менее 60 кг и 12 мг (три капсулы 4 мг) при массе тела 60 кг и более, после чего дозу следует дополнительно скорректировать с учетом индивидуальной переносимости.

Коррекция дозы при печеночной недостаточности

ДРЩЖ, ПКР, ГЦР и РЭ. У пациентов с ДРЩЖ, ПКР или РЭ и легкой или умеренной (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Концентрация ленватиниба может повышаться у пациентов с ДРЩЖ, ПКР или РЭ и тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), у таких пациентов необходимо снижение дозы.

Рекомендованная начальная доза у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) составляет:

- 14 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки при ДРЩЖ;

- 10 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки + эверолимус при ПКР;

- 10 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки + пембролизумаб при РЭ.

Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости. Комбинированное лечение препаратом ЛЕНВИМА® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должно применяться только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск. У пациентов с ГЦР и легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с ГЦР и умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Коррекция дозы при почечной недостаточности

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. У пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) или умеренной (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина<30 мл/мин) рекомендованная начальная доза составляет 14 мг ЛЕНВИМА® один раз в сутки для терапии ДРЩЖ, 10 мг ЛЕНВИМА® + 5 мг эверолимуса один раз в сутки для терапии ПКР и 10 мг ЛЕНВИМА® в комбинации с пембролизумабом для терапии РЭ. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились, в связи с чем применение препарата ЛЕНВИМА® у данной категории пациентов не рекомендуется.

ГЦР. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата ЛЕНВИМА® пациентам с ГЦР, имеющим тяжелую почечную недостаточность. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Пациенты с артериальной гипертензией. Достаточный контроль артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения препаратом ЛЕНВИМА®. Во время лечения следует проводить регулярный его мониторинг (см. Меры предосторожности при применении и «Побочные действия»).

Применение у лиц пожилого возраста. Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов 75 лет и старше ограничены.

Применение у детей. Препарат ЛЕНВИМА® не следует применять у детей младше 2 лет в связи с наличием проблем с безопасностью, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до 18 лет пока не установлены (см. «Фармакодинамика»). Соответствующие данные отсутствуют.

Расовая принадлежность. Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется. Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с ПКР и РЭ с массой тела менее 60 кг ограничены (см. «Побочные действия»).

ГЦР. Экспозиция ленватиниба при ГЦР в исследовании REFLECT была сопоставима у пациентов с массой тела менее 60 кг, получавших начальную дозу 8 мг, и пациентов с массой тела 60 кг и более, получавших начальную дозу 12 мг. (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с ГЦР массой тела менее 60 кг, кроме имеющих умеренную или тяжелую степень печеночной недостаточности либо тяжелую степень почечной недостаточности, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг), после чего доза может быть скорректирована на основании индивидуальной переносимости. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и умеренной печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд- Пью). Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью) независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Меры предосторожности при применении

Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание

Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, как правило, в начале курса лечения (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию препаратом ЛЕНВИМА® следует прекратить при сохранении диареи 4-й степени, несмотря на проводимую терапию (см. «Способ применения и дозы»).

Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту и рвоту) должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как гипокалиемия и гиперкалиемия, следует тщательно контролировать функцию почек и уровень электролитов (см. подраздел Нарушение функции почек, почечная недостаточность данного раздела).

Нарушение функции почек, почечная недостаточность

У пациентов с функцией почек <60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая фатальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3-й или 4-й степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»), и также тщательный мониторинг во время лечения. Клинический опыт применения ленватиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует.

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Первичными идентифицированными факторами риска являлись имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт (см. подраздел Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание данного раздела). Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы препарата ЛЕНВИМА® (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. «Побочные действия»). Достаточный контроль показателей артериального давления (АД) должен быть достигнут до начала лечения препаратом ЛЕНВИМА®.

Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии препаратом ЛЕНВИМА®. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости во временной приостановке лечения или снижения дозы препарата ЛЕНВИМА®. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема препарата ЛЕНВИМА®, в течение первых двух месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения препаратом ЛЕНВИМА®, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. По необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 3.

Таблица 3

Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Уровень артериального давления (АД)    Рекомендуемые мероприятия
Систолическое АД ?140, <160 мм рт.ст. или диастолическое АД?90, <100 мм рт.ст.    Продолжать прием препарата ЛЕНВИМА® и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает
ИЛИ
Продолжить прием препарата ЛЕНВИМА® и повысить дозу применяемого антигипертензивного препарата, либо назначить дополнительное лечение для нормализации АД
Систолическое АД ?160 или диастолическое АД ?100 мм рт.ст. несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии    1. Приостановить прием препарата ЛЕНВИМА®
2. При снижении систолического АД ?150 мм рт. ст. и диастолического АД — ?95 мм рт. ст. и при получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 часов, возобновить прием препарата ЛЕНВИМА® в уменьшенной дозе (см. «Способ применения и дозы»)
Угрожающие жизни осложнения (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз)    Пациент нуждается в неотложной медицинской помощи. Отменить прием препарата ЛЕНВИМА®, начать соответствующее лечение
Протеинурия

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. раздел «Побочное действие»). Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (?2+) может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или полная отмена препарата ЛЕНВИМА® (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома прием препарата ЛЕНВИМА® необходимо отменить.

Сердечная дисфункция

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. «Способ применения и дозы»).

Препарат ЛЕНВИМА® не был изучен у пациентов с сердечной недостаточностью в течение предыдущих 6 месяцев, и поэтому должен применяться у таких пациентов с осторожностью.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. Артериальная гипертензия данного раздела). У пациентов с симптомами и клиническими признаками PRES может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксическое действие

У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших препарат ЛЕНВИМА®, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) , аспартатаминотрансферазы (АСТ) и концентрации билирубина в крови (см. «Побочные действия»). Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.

Нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), с более высокой частотой сообщались у пациентов с ГЦР, принимавших препарат ЛЕНВИМА®, в сравнении с пациентами с ДРЩЖ и ПКР (см. «Побочные действия»). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания.

Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, в течение первых двух месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с любой степенью печеночной недостаточности необходимо тщательно контролировать наличие побочных реакций, связанных с функцией печени. Для пациентов с ДРЩЖ и ПКР с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует скорректировать начальную дозу препарата ЛЕНВИМА®. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и умеренной печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью). Препарат ЛЕНВИМА® не изучался у пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью), поэтому, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Артериальные тромбоэмболии

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда (см. «Побочные действия»).

Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск — польза для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию препаратом ЛЕНВИМА® следует отменить.

Кровотечения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений (см. «Побочные действия») Сообщалось о серьезных кровотечениях, связанных с опухолью, включая смертельные случаи у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, а также о кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией. Из-за потенциального риска развития серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии препаратом ЛЕНВИМА®, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения или тромбоцитопении может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Осложнения заживления ран

Формальных исследований влияния препарата ЛЕНВИМА® на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема препарата ЛЕНВИМА®. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии препаратом ЛЕНВИМА® должно основываться на клинической оценке заживления ран.

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация

У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия.

В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных

Пациенты могут подвергаться повышенному риску образования фистул при терапии препаратом ЛЕНВИМА®. Случаи образования или увеличения фистул, затрагивающих области тела, помимо желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (например, трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых органах). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие хирургические вмешательства и лучевая терапия могут быть факторами риска. Не следует начинать терапию препаратом ЛЕНВИМА® у пациентов с фистулами, чтобы избежать ухудшения. Следует прекратить прием препарата у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4-й степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Информация о прерывании лечения или снижении дозы для управления такими нежелательными явлениями ограничена, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует соблюдать осторожность. Препарат ЛЕНВИМА® может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран, как и другие препараты этого класса.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА®, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. «Побочные действия»). Среднее время до возникновения удлинения интервала QTc составляло 16,1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31,1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации.

Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III.

В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием препарата ЛЕНВИМА® должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTc до первоначального уровня или не более 480 мс прием препарат ЛЕНВИМА® может быть возобновлен в сниженной дозе (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии препаратом ЛЕНВИМА® следует проводить не реже, чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию следует прервать или скорректировать дозу препарата ЛЕНВИМА по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии.

Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы. Препарат ЛЕНВИМА® нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА® в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. раздел «Побочные действия»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения препаратом ЛЕНВИМА®. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Особые группы пациентов

Данных по применению препарата ЛЕНВИМА® у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, недостаточно. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание сниженную переносимость препарата ЛЕНВИМА® пациентами азиатской расы (см. «Побочные действия»). Нет данных о применении препарата ЛЕНВИМА® сразу после сорафениба или другого противоопухолевого препарата, поэтому возможен риск развития дополнительной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.

Пациенты с низким статусом по шкале ECOG. Пациенты со статусом по шкале ECOG (восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследований ПКР и ГЦР (см. «Фармакодинамика»). Пациенты со статусом по шкале ECOG 3 и выше были исключены из исследований ДРЩЖ (см. «Фармакодинамика»). Соотношение риск–польза у данной группы пациентов не изучалось.

Применение при печеночной недостаточности. См. подраздел Особые группы пациентов раздела «Способ применения и дозы».

Применение при почечной недостаточности. См. подраздел «Особые группы пациентов» раздела «Способ применения и дозы».

Применение у лиц пожилого возраста. Данные у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничены. Препарат ЛЕНВИМА® следует использовать с осторожностью у таких пациентов, учитывая его сниженную переносимость (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Применение у детей. Клинические данные в этой группе населения пока не доступны. Смертность от токсичности препарата была дозозависимой у ювенильных крыс, у которых дозирование было начато в постнатальный день (PND) 7 или PND21. Смерть наступала при более низких дозах у новорожденных крыс (дозирование, начатое в PND7) или при более короткой продолжительности лечения у ювенильных крыс (дозирование, начатое в PND21). Экспозиция (на основе AUC) ленватиниба у ювенильных крыс была ниже по сравнению со взрослыми, что свидетельствует о повышенной восприимчивости к токсическому действию ленватиниба у молодых животных. Задержка роста, вторичная задержка физического развития и поражения, связанные с фармакологическими эффектами (резцы, бедро (эпифизарная пластина роста), почки, надпочечники и двенадцатиперстная кишка), также наблюдались у юных крыс.

Влияние на лабораторные показатели. Данные недоступны.

Передозировка
Симптомы: Сообщалось о передозировке препарата ЛЕНВИМА®, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу препарата ЛЕНВИМА® 120 мг.

Лечение: в случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата ЛЕНВИМА® и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию. Специфический антидот при передозировке препарата ЛЕНВИМА® отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу.

Особые указания
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния препарата ЛЕНВИМА® на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Препарат ЛЕНВИМА® может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Форма выпуска
Капсулы, 4 мг, 10 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Производитель
Производство готовой лекарственной формы

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

Условия отпуска из аптек
По рецепту.